Progetto Genoma Umano: 20 anni (ed oltre…)

Risultati, scoperte e avanzamenti

Come riportato nel documento “Understanding Our Genetic Inheritance” l’obiettivo del Progetto Genoma Umano era quello di scrivere il libro sul quale si sarebbe fondata la medicina del 21° secolo ed avrebbe permesso di comprendere non solo le patologie genetiche ma anche quelle multifattoriali. A venti anni dalla pubblicazione è quindi possibile ripercorrere una serie di avanzamenti resi possibili dal sequenziamento.

Primo fra tutti fu la scoperta che il numero di geni che codificano proteine non sono 100.000 come precedentemente ipotizzato - e poi ridimensionati a 35.000 - ma in realtà sono 20.000-25.000. In pratica, solo l’1,5% del DNA codifica proteine; una percentuale bassa rispetto ad altre specie viventi (Sana et al.) (18).

Il nostro DNA è per la maggior parte “non-coding” e per questo tale porzione venne definita “DNA spazzatura”. In realtà questa parte di DNA si è visto successivamente che non è spazzatura ma viene trascritto e svolge un ruolo importante e solo parzialmente compreso.

Il progetto genoma ha fornito quindi il catalogo dei geni e delle sequenze regolatorie che giocano un ruolo nello sviluppo, nella fisiologia e nella patologia (Taylor et Al) (10).

A partire da tale catalogo sono nati nuovi campi di studio come la proteomica, ovvero la disciplina che si occupa di identificare e quantificare le proteine espresse nei vari compartimenti biologici (organelli cellulari, organi, sangue) (Hood L.) (7). Da questo campo di ricerca sono scaturiti, fra gli altri, il progetto ENCODE (Frazer) (11) ed Roadmap Epigenomics.

La conoscenza del genoma ha permesso una velocizzazione della scoperta di mutazioni e  geni che sono implicate nelle malattie, incrementando notevolmente il database online delle malattie mendeliane, malattie monogeniche che possono essere trasmesse ai figli (Online Mendelian Inheritance in Men - OMIM). Un altro avanzamento è stato possibile nella identificazione di più di 500.000 fattori di rischio genetici comuni grazie a studi di associazione del genoma umano (GWAs). L’Human Genome Project ha avuto risvolti come la mappatura dei polimorfismi da singolo nucleotide (single nucleotide polymorphism - SNP) e che sono correlati ad alcune malattie.

Il know-how del progetto genoma ha permesso nel 2008 il primo sequenziamento del genoma del cancro e quindi l’identificazione delle mutazioni che possono essere sfruttate come target per le terapie personalizzate (Danovi) (12).

Il progetto genoma umano non ha impattato solo in campo genetico ma ha permesso di compiere notevoli passi avanti in termini di studio dell’evoluzione. Infatti, l’analisi dei genomi di molte specie ha permesso di dimostrare l’interconnessione con altre specie nell’albero genealogico della vita e dimostrando chiaramente la discendenza da un singolo ancestor (Hood) (7). Inoltre il sequenziamento dei genomi di altre specie di primati ha permesso la comprensione di quali siano le basi genetiche dello sviluppo delle caratteristiche di Homo Sapiens e quali interazioni con gli altri ominidi, come dimostrato dalla presenza di porzioni di DNA di Neanderthal. 

Il PGU ha inoltre stimolato lo sviluppo di approcci matematici e computazionali avanzati (Treangen et Al.) (13) e contribuito allo sviluppo di approcci multidisciplinari fra tipologie diverse di professionisti, in uno spirito di collaborazione che è spesso terreno fertile per lo sviluppo di idee e la risoluzione di problemi.

Non per ultimo l’importanza dell’ “open source” ovvero la possibilità di utilizzare liberamente i dati sviluppati ed i sistemi informatici per consentire a qualsiasi scienziato nel mondo di poter utilizzare il know-how ai fini dell’avanzamento della scienza e della ricerca. 

Sono stati sviluppati inoltre studi di correlazione tra genoma e sviluppo di patologie come per esempio il cancro. Nel prossimo futuro inoltre si prevede che la diffusione dello studio dei genomi individuali (Hood) (7) potrebbe portare alla tanto ambita medicina personalizzata ovvero ritagliata sulla specifica informazione genetica del singolo paziente. Il progetto genoma ha quindi delle potenziali conseguenze sulla pratica clinica e non solo, anche in termini di predizione, prevenzione, personalizzata, partecipativa (Hood) (7).

Il progetto genoma umano ha catalizzato anche una spinta tecnologica importante nel campo del sequenziamento genomico. In particolare ha portato allo sviluppo di tecnologie di sequenziamento di seconda generazione che permettono di studiare contemporaneamente sequenze di DNA molto più lunghe e quindi velocizzare il processo di studio del DNA (Shendure et Al) (14). La tecnologia in tale ambito ha continuato il suo sviluppo ed ha permesso di velocizzare il sequenziamento di interi genomi permettendo il sequenziamento in un solo giorno e la diagnosi di malattie genetiche in setting acuti (The Human Genome Project) ed a costi ridotti.

Considerando tutti questi avanzamenti, l’investimento iniziale nel progetto sembra del tutto ripagato ed a fronte di una spesa iniziale di circa 3.5 miliardi di dollari è stato stimato un ritorno di 800 miliardi di dollari (Hood) (7).

Quali sfide per il futuro?

Gli sforzi che la scienza dovrà affrontare nel campo della genomica sono molteplici.
Secondo alcuni autori dovrà essere mantenuto il focus sulla comprensione della biologia, sfruttando la genomica per la conoscenza delle malattie al fine di migliorare la salute ed implementando la sua applicazione nella pratica assistenziale. Inoltre, gli autori auspicano un incremento dei progetti di ricerca - soprattutto interdisciplinari - e che forniscano dati “open-science” disponibili per tutti (16). 

I focus principali di ricerca dovrebbe interessare anche la correlazione tra genoma e fattori ambientali in termini di impatto sulla salute. Nella “visione” è ritenuta importante anche l’azione di alfabetizzazione della popolazione al fine di garantire una maggiore consapevolezza sulle decisioni legate alla genomica (17). 

Le questioni etiche, legali e le implicazioni sociali legate al genoma sono ancora in via di studio e di definizione e richiederanno ulteriori sforzi di risoluzione in particolare nei campi della privacy, consenso informato (15).

Un altro aspetto è di tipo tecnico in particolare è necessario il superamento del “bias” dovuto alla caratterizzazione di un genoma di soli 20 soggetti. Questo limite è divenuto particolarmente noto in seguito alla scoperta che la lunghezza del DNA varia tra soggetti soggetti e che in uno studio di 910 discendenti africani erano presenti 296.5 milioni di basi di DNA che non erano state evidenziate precedentemente.

Pertanto una delle sfide del futuro è quella di sequenziare più genomi in modo da comprendere al meglio le varie sfumature genetiche dell’intera umanità (15). Questo obiettivo è stata accolto dal progetto Human Genome Project che si è posta come obiettivo il sequenziamento completo di 300 persone rappresentative della diversità umana.